毛俊輝在2001年至2008年期間擔任香港話劇團公司化後首位藝術總監。上任前，他曾為話劇團首齣黑盒劇場製作《聲／色》擔任導演，更分別為本團執導《胡天胡帝》、《紅房間、白房間、黑房間》、《地久天長》和《明月何曾是兩鄉》。現今為香港話劇團的「桂冠導演」。
 
他任職期間執導的劇目包括：《地久天長》（重演）、《還魂香》、《新傾城之戀》、《酸酸甜甜香港地》、《家庭作孽》、《求証》、《我自在江湖》和《萬家之寶》（曹禺精品選繹），以及改編自《還魂香》的《梨花夢》等。其中《酸酸甜甜香港地》是聯合香港中樂團和香港舞蹈團攜手合作的原創音樂劇，並首次赴滬公開演出。2005及2006年，毛氏先後修改及複排《新傾城之戀》，並在香港重演，此粵語舞台劇隨後分別往上海、多倫多、紐約和北京作巡迴演出，取得極大迴響，為話劇團外訪演出打下基礎。他為話劇團訂立「主劇場」和「2號舞台」的發展方向，建立屬於劇團自家風格的「保留劇目」。
 
毛氏早年在美國愛荷華大學修讀戲劇藝術碩士，曾參與美國多個職業劇團及電影、電視的演及導工作。留美十數載，獲得與當時劇壇上多位頂尖藝術家和創作人合作的寶貴機會，包括1976年在百老匯演出音樂劇《太平洋序曲》，及曾任美國加州拿柏華利劇團藝術總監。1985年獲香港演藝學院邀請返港出任戲劇學院表演系主任，隨後執導不少經典名劇，包括莎士比亞、莫里哀、契訶夫、蕭伯納和布萊希特的劇作等，並大力推動及執導本地原創劇，如《說書人柳敬亭》、《風中細路》、《跟住個  妹氹氹轉》和《煙雨紅船》等原創作品。
 
毛氏曾獲得多個舞台獎項，包括五度榮獲由香港戲劇協會頒發的香港舞台劇獎「最佳導演」及香港藝術家聯盟頒發的「藝術家年獎1999」（舞台導演）。2004年，他獲香港特別行政區政府授予銅紫荊星章，以肯定其在推動本土戲劇和藝術方面的貢獻和成績。2005年獲香港演藝學院頒授榮譽院士；2007年獲香港浸會大學頒授榮譽大學院士；2014年再獲香港演藝學院頒授榮譽博士（戲劇），以表揚他在表演藝術方面的成就和對演藝學院所作的貢獻。
 
毛氏自小醉心中國戲曲，一向積極支持推廣香港傳統戲曲的發展，近年嘗試把傳統粵劇與現代劇場結合。2010年編導原創音樂劇場《情話紫釵》，榮獲2011年上海壹戲劇大賞的「年度時尚戲曲大獎」；同年他被邀為北京國家京劇院執導新創京劇《曙色紫禁城》；2011年則為康樂及文化事務署主辦的中國戲曲節改編及執導粵劇《李後主》新版本。2014年至2016年毛氏應香港演藝學院邀請出任戲曲學院創院院長。
 
2017年，毛氏獲香港藝術發展局頒授「傑出藝術貢獻獎」。